Amoksicillin-klavulanat

Amoksicillin-klavulanat er et kombinasjonspreparat der klavulansyre beskytter amoksicillin mot den hydrolyserende effekten av ulike betalaktamaser. I Norge markedsføres kombinasjonen i forholdet 4:1, men den leveres i andre blandingsforhold i utlandet. Det antimikrobielle spektrum er i utgangspunktet det samme som for amoksicillin, men mange mikrober med høy forekomst av betalaktamaser kan være følsomme for kombinasjonspreparatet selv om de er resistente mot amoksicillin alene. Klinisk relevante mikrober vil blant annet være Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus og Enterobacteriaceae. Innenfor sistnevnte gruppe finnes det imidlertid også mange betalaktamaser som ikke hemmes av klavulansyre (AmpC, metallobetalaktamaser, OXA-enzymer). Kombinasjonspreparatet bør ikke anvendes mot mikrober som er følsomme for amoksicillin alene. Dette gjelder for eksempel pneumokokker, enterokokker og betahemolytiske streptokokker. Viktige grampositive bakteriearter kan ha nedsatt følsomhet for penicilliner pga. andre resistensmekanismer enn betalaktamaser. I slike tilfeller har tilsetningen av klavulansyre ingen verdi og innebærer kun en økt risiko for bivirkninger.

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Bredspektrede penicilliner er en fellesbetegnelse på penicilliner med økt effekt på gramnegative mikrober. Aminopenicilliner er fellesbetegnelse på ampicillin og amoksicillin. Disse har relativt like antibakterielle spektra og farmakokinetikk. Mecillinam (inkludert pivmecillinam) og piperacillin er kjemisk noe forskjellige fra aminopenicillinene. Klavulansyre og tazobaktam er betalaktamer som har liten eller ingen egen antibakteriell effekt, men som hemmer mange betalaktamaser og derfor benyttes i kombinasjon med bredspektrede penicilliner. Amoksicillin og pivmecillinam gis peroralt. Ampicillin, mecillinam og piperacillin–tazobaktam gis parenteralt. Hver gruppe har sine særegenheter mht. antibakterielt spektrum og distribusjon, og dette er en viktig årsak til deres noe forskjellige bruksområder.

Tid til maksimal plasmakonsentrasjon for de to komponentene er omtrent én time. Kombinasjonen har ca. 70 % biotilgjengelighet etter peroral dosering. Amoksicillin-klavulanat fordeler seg ikke til cerebrospinalvæsken. Halveringstiden er ca. 1,5 time for begge komponenter. Amoksicillin elimineres hovedsakelig gjennom nyrene, mens klavulanat metaboliseres før utskillelse i urin, avføring og utåndingsluft.

Behandling av akutt bakteriell sinusitt, akutt otitis media, nedre luftveisinfeksjoner ved akutte eksaserbasjoner av kronisk bronkitt, og samfunnservervet pneumoni. For alle disse indikasjonene vil amoksicillin-klavulanat kun være aktuelt når mer smalspektret penicillinbehandling ikke fører til målet. Videre kan amoksicillin-klavulanat forskrives ved cystitt, pyelonefritt, infeksjoner i hud og bløtvev, samt ved infeksjoner i bein og ledd. Også ved disse indikasjonene skal kombinasjonen kun brukes som et sekundærpreparat i henhold til norske retningslinjer. Både voksne og barn kan behandles med amoksicillin-klavulanat.

Amoksicillin-klavulanat kan doseres intravenøst eller peroralt, men foreløpig er kun tabletter og mikstur registrert for bruk i Norge.

• Voksne og barn ≥ 40 kg: 500 mg amoksicillin/125 mg klavulanat x 3
• Barn < 40 kg: 20 mg/5 mg/kg/dag til 60 mg/15 mg/kg/dag, fordelt på tre doser

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Gastrointestinale plager kan reduseres ved å ta midlene sammen med et lett måltid mat og rikelig med drikke.

De vanligste bivirkningene er kvalme, diaré og oppkast. Noen pasienter opplever hodepine, svimmelhet, utslett, kløe og forhøyet ASAT/ALAT. Overvekst av sopp, resistente mikrober eller Clostridioides difficile kan forekomme. Ved straksallergisk reaksjon må behandlingen umiddelbart avbrytes. Ved nyresvikt må dosen justeres, og det anbefales forsiktighet ved bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Gravide og ammende kvinner bør unngå bruk av amoksicillin-klavulanat med mindre behandlingsgevinsten klart oppveier mulig risiko.

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Som for betalaktamasefølsomme penicilliner (Betalaktamasefølsomme penicilliner). Se også bivirkninger av antimikrobielle midler generelt under Om bruk av antimikrobielle midler.

I tillegg til den urtikarielle hypersensitiviteten som sees ved penicilliner, kan ampicillin og amoksicillin ofte gi et generalisert, erytematøst, makulopapulært utslett. Dette kommer vanligvis 3–14 dager etter oppstart, begynner på brystet og spres derfra. Utslettet er ofte mest uttalt på trykkområder som albuer og knær. Hos de fleste er det mildt og forsvinner etter 6–14 dager selv om behandlingen fortsetter, men det kan også bli alvorlig. Insidensen er spesielt høy hos pasienter med viral infeksjon, bl.a. mononukleose.

Bivirkninger forekommer noe hyppigere ved bruk av kombinasjon med tazobaktam. Karnitinmangel kan gi muskeltretthet.

Felles for Betalaktamantibakterielle midler, penicilliner:

Toksisitet for gruppen: Selv store perorale doser gir liten forgiftningsrisiko. Intravenøs administrering av høye doser (forslagsvis > 6 g) gir økt forgiftningsrisiko, spesielt hos personer med nedsatt nyrefunksjon.

• Barn: 5 g fenoksymetylpenicillin til 3-åring ga ingen symptomer. 7 g amoksicillin til 3-åring ga alvorlig forgiftning (nefropati). For barn 1–3 år bør akutte inntak av > 500 mg kalium (100 ml mikstur fenoksymetylpenicillinkalium 50 mg/ml) vurderes fulgt opp med analyse av serum-kalium og ev. observasjon i sykehus.
• Voksne: 6 g amoksicillin ga ingen forgiftning. Ved peroral dose < 250 mg/kg amoksicillin, ampicillin eller mecillinam forventes ingen eller lette symptomer (barn og voksne). Intravenøs administrering av benzatin benzylpenicillin (brukes kun intramuskulært) har gitt letal forgiftning.

Klinikk for gruppen: Kvalme, brekninger, magesmerter og diaré er vanlig. Ev. elektrolyttforstyrrelser (f.eks. hyperkalemi ved store doser penicilliner i form av kaliumsalt) og mer sjelden hemolytiske reaksjoner, nyresvikt, CNS-depresjon, muskelrykninger, kramper og koma.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Kjent straksallergi mot penicillin. Aminopenicilliner er kontraindisert ved infeksiøs mononukleose pga. høy eksantemfrekvens.

Graviditet: Amoksicillin anses trygt å bruke under graviditet. Se penicilliner P . Det foreligger mindre erfaring med bruk av klavulanat under graviditet.

Amming: Anses som forenelig med amming. Se antibakterielle midler A.

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Graviditet: Kan betraktes som trygge. Data mangler for nyere midler som piperacillin og for kombinasjoner med tazobaktam.

Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Pivalinsyren frigjøres fra pivmecillinam og bindes til karnitin i organismen før det utskilles i urinen. Hos ellers friske pasienter anses vanlig korttidsbehandling (under 10 dager) å være uten risiko. En viss tilbakeholdenhet til gravide, barn, underernærte og toppidrettsfolk anbefales. Pivalinsyreestere skal ikke gis til pasienter med genetiske metabolismeanomalier som for eks. organiske acidurier.

Hypokalemi kan sees ved behandling med alle typer betalaktamantibiotika, men er hyppigst med piperacillin-tazobaktam. Kaliumspeilet bør derfor kontrolleres, særlig ved langvarig behandling hos pasienter med risiko for lave kaliumverdier.

Felles for Bredspektrede penicilliner:

Aminopenicilliner er aktive mot en del av de vanligste enterobakteriene og Listeria, men resistens pga betalaktamaseproduksjon er blitt et stadig større problem. Rundt 30–40 % av E. coli-isolatene fra Norge er nå resistente mot ampicillin/amoksicillin. Midlene er ikke stabile mot betalaktamase hos gule og hvite stafylokokker, og de har lavere aktivitet mot betalaktamasenegative stafylokokker enn benzyl og fenoksymetylpenicillin. Streptokokker og Enterococcus faecalis er oftest følsomme for aminopenicillinene, men E. faecium er vanligvis resistent. Mecillinam har høy aktivitet mot Enterobacteriaceae, og da særlig E. coli. I motsetning til aminopenicillinene har mecillinam ingen effekt på enterokokker. Kliniske studier har vist god effekt av mecillinam mot S. saprophyticus ved ukompliserte nedre UVI hos kvinner, til tross for høye MIC-verdier in vitro.