Adjuvante medikamenter, se nedenfor.

1. Paracetamol: Dokumentert effekt mot moderate, akutte smerter. Gunstig bivirkningsprofil, påvirker ikke mageslimhinnen. Ved svelgproblemer må nytte av effekt og formulering nøye vurderes på grunn av tablettstørrelse ogdoseringsintervall. Paracetamol finnes også som mikstur og dosegranulat.
2. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) Demper effektivt smerte ved inflammasjon relatert til tumor og skjelettaffeksjon, ingen sikker forskjell i effekt mellom ulike NSAIDs. Begrenset bruk av NSAIDs anbefales på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger; spesielt til gamle, pasienter med nyresvikt, hjertesvikt eller leversvikt.
3. Paracetamol kan kombineres med NSAIDs, og har vist additiv effekt ved akutte smerter, ingen tilsvarende dokumentasjon for kreftrelaterte smerter.

Kodein. Ved stabil, svak til moderat smerte som ikke er tilfredsstillende behandlet med paracetamol ellerNSAIDS, kan tillegg av kodein per os gi adekvat smertelindring uten betydelige bivirkninger. Kodein maksdose 240 mg/døgn, alene eller i kombinasjon med paracetamol. Kodein omdannes til morfin, 30 mg kodein omdannestil ca 3 mg morfin. Alternativt kan lave doser trinn 3 opioider (maksdose morfin 30 mg/døgn, oksykodon 20 mg/døgn, hydromorfon 4 mg/døgn) brukes i stedet for kodein. Vær oppmerksom på at grunnet genetiske variasjoner i CYP2D6 har omtrent 10% av befolkningen redusert omdannelse av kodein til morfin og dermed redusert effekt eller økt potensiale for bivirkninger.

Tramadol: Evidensen for effekt på kreftsmerte er lav, og medikamentet har mange bivirkninger. Tramadol anbefales heller ikke i ESMO guidelines.

Det finnes ingen vitenskapelig evidens for forskjeller mellom morfin, oksykodon og hydromorfon gitt peroralt, hverken mht effekt eller bivirkningsprofil.

Se Tabell 1: Ekvipotenstabell for opioider (veiledende ratioer) .

Den individuelle responsen på opioider er svært varierende. Det finnes ingen maksimumsdose for opioider hvis dosen titreres langsomt etter klinisk respons og vurdering av bivirkninger. Både perorale hurtigvirkende og depotpreparater (morfin, oksykodon og hydromorfon) kan benyttes ved dosetitrering.

Bruk av paracetamol og NSAIDs i tillegg til trinn 3-opioider kan bidra til bedre smertelindring eller redusert opioidbehov. Paracetamol bør foretrekkes på grunn av bivirkningsprofil.

1. Morfin anbefales som førstevalg ut fra lang klinisk erfaring, tilgjengelighet og fra et økonomisk synspunkt. Morfin har et bredt spekter av tilberedningsformer og konsentrasjoner, tilgjengelig både for peroral bruk i form av tabletter (korttidsvirkende og depottabletter), mikstur, depotgranulat til mikstur, stikkpiller og til injeksjon (im/iv/sc og epiduralt og spinalt). Generelt anbefales ikke stikkpiller til kreftpasienter med sterke smerter på grunn av uforutsigbar absorbsjon. Morfin tolereres godt og gir ikke organskader selv ved langtids bruk. Ved peroralt inntak er den biologiske tilgjengeligheten ca 1/3 av inntatt mengde (kan variere fra 15-50 %). Morfin har flere metabolitter, med analgetisk og ikke- analgetisk virkning. Pasienter med nyresvikt har redusert utskillelse av aktiv morfinmetabolitt som gir økt risiko for toksiske effekter.
2. Oksykodon finnes som korttidsvirkende (kapsel og mikstur), depotpreparat i tablettform og til injeksjon. Stoffet er ekvipotent med morfin gitt parenteralt, men på grunn av biologisk tilgjengelighet vil 10 mg oksykodon peroralt tilsvare ca 15 mg morfin peroralt. Ingen aktive metabolitter, samme bivirkningsprofil som morfin.
3. Hydromorfon finnes som kapsler (korttidsvirkende og depotkapsler) samt som injeksjonspreparat med ulike konsentrasjoner opp til 50 mg/ml. 5 til 7,5 ganger så potent som morfin, ingen aktive metabolitter, bivirkningsprofil som andre sterke opioider.
4. Fentanyl er ca 100 ganger mer potent enn morfin. På grunn av høy fettløselighet kan fentanyl passere intakt hud og slimhinne. Fentanyl plaster har ca 3 døgns virketid. Bruk av fentanyl plaster forutsetter at smerten er stabil, laveste plasterdose er 12 mikrogram/time og kan brukes til opioidnaive pasienter. Fentanyl administrert som nesespray, sublingualtabletter eller buccal film har vesentlig raskere innsettende effekt enn peroral morfin, og kan vurderes ved gjennombruddssmerte. Gis kun til pasienter som bruker minst 60 mg morfin peroralt/døgn, eller minst fentanyl plaster 25 mikrogram/time. Det forutsetter tett oppfølging av pasienten med individuell titrering av dosen for optimal effekt, maks 4 doser/døgn. Ved behov for hyppigere lindring av gjennombruddssmerter, må andre hurtigvirkende opioider brukes i tillegg.
5. Buprenorfin er en partiell agonist og gir dermed ikke full opioideffekt selv med maksimal reseptorbinding. Lavbiologisk tilgjengelighet (<20 %) ved peroral bruk. Finnes i langtidsvirkende plaster, sublinguale tabletter og injeksjon. Ingen aktive metabolitter, kan brukes ved lever- og nyresvikt. Den markedsførte plasterstyrken i Norge er svært lav og er derfor lite anvendelig ved kreftrelatert smerte. Doseres etter klinisk effekt.
6. Metadon er et aktuelt medikament ved behov for opioidskifte. Svak NMDA-reseptorantagonist, og således også aktuelt ved nevropatisk smerte. Ekvipotensforholdet er avhengig av dosestørrelse og endres ved repeterte doser. Sammensatt farmakokinetikk, t_1/2 er gjennomsnittlig 24 t, men varierer fra 15-130 t, steady state etterdoseøkning er 5-7 dager eller mer. Velegnet for langtidsbehandling, men fare for akkumulasjon og overdosering. Gitt som «ad-on» eller adjuvant kan metadon øke den smertelindrende effekten og redusere behovet for doseøkning av andre opioider. Ingen aktive metabolitter, nedbrytning og utskillelse uavhengig av nyrefunksjon. Metadon kan gi forlenget QT-tid. Behandling med metadon er en spesialistoppgave.
7. Ketobemidon brukes ikke lenger i behandlingen av kreftsmerter.

Gjennombruddssmerter kan behandles med korttidsvirkende, peroralt opioid (morfin eller oksykodon) eller med sublinguale eller intranasale fentanylpreparater. Fentanylpreparatene gir raskere effekt og kortere virketid, men begrenses av antall doseringer daglig (maks 4). Kombinasjonsløsninger med peroral opioid og intranasal eller sublingual fentanyl kan være gode alternativer. Korttidsvirkende opioider kan benyttes ved forutsigbare smerter, 20-30 min før smerteprovokasjon. Se Ekvipotenstabell for opioider (veilendende ratioer).

Pasienter som behandles med et trinn 3 opioid, og ikke oppnår tilfredsstillende smertelindring, har stadig behov for doseøkning og/eller får plagsomme bivirkninger, kan profittere på skifte til et alternativt opioid, se Ekvipotenstabell for opioider (veiledende ratioer).

Husk at ekvianalgetisk potens er forskjellig fra ekvianalgetisk dose. Tabellen gjelder for pasienter som er tilfredsstillende smertelindret av første opioid. Ved opioidskifte på grunn av utilfredsstillende smertelindring og/eller plagsomme bivirkninger, anbefales lavere startdose enn utregnet fra tabell 1. Dosetitreringen følges nøye ut fra klinisk respons.

Subkutan administrasjon av morfin er første valg hvis pasienten ikke kan behandles med peroralt eller transdermalt opioid. Intravenøs administrasjon bør vurderes hvis subkutan administrasjon er kontraindisert (perifere ødemer, koagulasjonssykdommer, dårlig perifer sirkulasjon, behov for store volum og doser). Intravenøs administrasjon bør benyttes for opioidtitrering når rask smertekontroll kreves, med overgang til subkutan administrering så snart smertene er under kontroll. Ved subkutan og intravenøs administrering kan pasientkontrollert analgesi (PCA) benyttes til pasienter som ønsker og er i stand til å benytte bolusdoser som behovsmedikasjon.

Ved endring fra oral til subkutan eller intravenøs administrering av morfin, er relativ analgetisk potens 3:1, (30mg peroral morfin svarer til 10 mg morfin subkutant eller 10 mg intravenøst). Ved endring fra oral til subkutan eller intravenøs administrering av oksykodon og hydromorfon, er relativ analgetisk potens 2:1, (20 mg peroralt svarer til 10 mg subkutant eller intravenøst.

Spinal (intratekal) administrasjon av opioider i kombinasjon med lokalanestetika eller klonidin bør vurderes til pasienter som ikke er tilfredsstillende smertelindret, eller hvor bivirkningene er uakseptable til tross for behandling med perorale og parenterale opioider og ikke-opioide analgetika.

Opioider bør brukes med forsiktighet til pasienter med alvorlig nyresvikt (GFR<30). Fentanyl eller buprenorfin anbefales som førstevalg, alternativt morfin i reduserte doser eller redusert dosefrekvens i korttidsbehandling (spesielt aktuelt hos døende pasienter). Det er begrenset dokumentasjon for at hydromorfon og oksykodon kan være et bedre valg enn morfin. Metadon kan brukes uendret ved nyresvikt, det samme kan oksykodon med forsiktighet.

Ved opioidbehandling til pasienter med leversvikt foreligger ikke tilstrekkelig kvalitet på data til å kunne gi terapianbefaling.

Generelt gjelder at pasienter med alvorlig nyre- og/eller leversvikt vil ha både økt og forlenget effekt av alle medikamenter med CNS-påvirkning.

De hyppigste bivirkningene er obstipasjon (hos 40-70 % av pasientene), kvalme (12-70 %), kognitiv påvirkning(15-40 %), kløe (2-10 %). Respirasjonsdepresjon er svært sjelden. Med unntak av obstipasjon (se eget kapittel for profylakse/behandling) er bivirkningene ofte forbigående. Opioidrelaterte bivirkninger som delirium, hallusinasjoner, myoklonus og hyperalgesi ervanligvis tegn på overdosering, og dosereduksjon bør vurderes, eventuelt opioidrotasjon/skifte.

Opioidindusert kvalme: Se Kvalme og oppkast/brekninger

Opioidrelatert obstipasjon: Se Obstipasjon.

Amitriptylin eller gabapentin bør vurderes til pasienter med nevropatisk kreftsmerte som ikke er tilfredsstillende smertelindret med opioider. Pregabalin er et alternativ. Kombinasjon med opioider gir ofte CNS-bivirkninger, og nøye dosetitrering av begge medikamenttyper er nødvendig.

Amitriptylin: Doseres til kvelden, startdose 10 mg. Langsom dosetitrering på grunn av bivirkninger som sedasjon, munntørrhet, maksdose 50 mg/døgn.

Gabapentin: Startdose 100 mg x 3. Dosetitrering hver 3.dag, maksdose 1200 mg x 3/døgn

Pregabalin: Startdose 25 mg x 2-3. Dosetitrering hver 3.dag, maksdose 600 mg/døgn (dosereduksjon ved nyresvikt)

Ketamin: Anestetikum, NMDA-reseptorantagonist. I lave doser på 1-1,5 mg/kg/døgn gir medikamentet analgesi, spesielt mot nevropatiske smerter, uten anestetisk effekt. Kan gi psykomimetiske bivirkninger, som kan dempes av benzodiazepiner. Preparatet kan benyttes i subkutan infusjon. Behandling med ketamin er en spesialistoppgave.

Kortikosteroider har analgetisk effekt ved å virke antiinflammatorisk og redusere ødem. Bør brukes ved truende eller manifest kompresjon av nerver og/eller medulla spinalis og kan forsøkes ved bl.a. kapselspreng i lever.

Benzodiazepiner er indisert ved angst, uro og søvnproblemer. Medikamenter med kort t1/2 bør velges, eks oksazepam 10-25 mg inntil x 3-4/døgn, evt. midazolam subkutant 0,5 -2 mg/dose, inntil 20 mg/døgn.