Generelt

Denne undergruppen utgjør ca. 85 % av all lungekreft. Utredning av disse inkluderer molekylærpatologiske undersøkelser (proteinuttrykk av PD-L1 hos alle, samt mutasjonsanalyse ved ikke-plateepitelkarsinom). Kurativ behandling inkluderer kirurgi og stråleterapi, men bare ca 20 % er operable etter primærutredning. Etter operasjon varierer 5-årsoverlevelsen, avhengig av stadium, men er selv for de minst utbredte (stadium I) kun i størrelsesorden 75 %. Pasienter med begrenset sykdom som ikke kan opereres av medisinske grunner eller ikke ønsker operasjon, skal vurderes for kurativ strålebehandling. Ikke-operable i stadium IIIA-B er aktuelle for samtidig behandling med kjemoterapi og radikal stråleterapi etterfulgt av immunterapi (kun for pasienter med påvist PD-L1), mens pasienter i stadium IV tilbys medikamentell behandling. Pasienter med påvist mutasjon skal vurderes for målrettet behandling uavhengig av PD-L1-uttrykk (mot mutasjoner i EGFR, ALK, ROS1, RET, NTRK eller BRAF, som påvises hos totalt 10-15 %). Ca 30 % av resterende pasienter har høyt PD-L1-uttrykk og er aktuelle for immunterapi som monoterapi i førstelinje. Ved PD-L1 nivå under 50% gis kombinasjonsbehandling med immunterapi og kjemoterapi. Stråleterapi kan ha god effekt på de fleste symptomene ved lungekreft (obstruksjon, smerter, hjernemetastaser o.a.).

Legemiddelbehandling

Adjuvant kjemoterapi med fire kurer cisplatin (eventuelt karboplatin) kombinert med enten vinorelbin eller pemetreksed (kun ikke-plateepitelkarsinom) etter operasjon i stadium II–IIIA bedrer 5 års overlevelse med ca. 5 %. Pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50% kan få tilbud om atezolizumab hver 3. uke i inntil 1 år etter adjuvant kjemoterapi. Hos opererte pasienter i stadium IB-III) med påvist EGFR-mutasjon er adjuvant behandling med tre år osimertinib aktuelt. Pasienter i stadium II-IIIA skal ha fått tilbud om kjemoterapi før oppstart osimertinib.

Inoperable pasienter i stadium III vurderes for konkomitant kjemoradiasjon med stråleterapi til 60 Gy kombinert med 2 kurer platinum-holdig kjemoterapi, vanligvis cisplatin og etoposid. Hos pasienter med påvist PD-L1-uttrykk som oppnår stabil sykdom eller respons etter gjennomført behandling, vurderes konsoliderende behandling med anti-PD-L1-antistoffet durvalumab. Dette gis intravenøst hver 4. uke i inntil ett år. Bivirkninger av durvalumab er som ved annen PD-1-/PD-L1-rettet behandling, se under. Spesielt er det ikke sett økt forekomst av pneumonitt ved behandling med durvalumab i etterkant av høydosert stråleterapi.

Alle pasienter med ikke-småcellet lungekarsinom, unntatt plateepitelkarsinom, testes med neste-generasjons sekvensering for tilstedeværelse av aktiverende mutasjoner. En mutasjon påvises hos rundt 15-20 %, og da anbefales førstelinjes behandling med en peroral tyrosinkinasehemmer, osimertinib (alternativt dakomitinib, erlotinib, afatinib eller gefitinib) for EGFR-positive, brigatinib, alektinib, lorlatinib, ceritinib eller krizotinib for ALK-positive, krizotinib eller entrektinib for ROS1-positive, entrektinib eller larotrektinib for NTRK-positive, selperkatinib eller pralsetinib for RET-positive, og kombinasjonen dabrafenib/trametinib for BRAF-positive. Median effektvarighet av disse er gjennomgående ca 1,5-3 år, iblant betydelig lenger, og sannsynligheten for respons er høy (rundt 80 %) ved påvist mutasjon. For flere av disse mutasjonene kan aktuell nestelinjebehandling være en annen TKI innen samme gruppe. Forøvrig er standard førstelinjebehandling som for ikke-muterte aktuelt neste behandlingstrinn (se under).

Tyrosinkinasehemmere tolereres vanligvis godt, men har andre bivirkninger enn konvensjonelle kjemoterapeutika, spesielt kan diaré og hudutslett bli besværlig. Loperamid kan bli aktuelt mot diaré, og kortisonsalver eller antibiotika kan være nyttig ved plagsomt utslett. Interstitiell lungesykdom er en sjelden, men potensielt fatal bivirkning.

Ca 1/3 av pasientene har høyt uttrykk av PD-L1 (>50% av tumorcellene uttrykker proteinet), og disse er aktuelle for behandling med immunsjekkpunkthemmer (PD1-hemmer) som monoterapi i førstelinje. Aktuell behandling er pembrolizumab eller cemiplimab, som begge er vist å gi betydelig bedre responser enn kjemoterapi. Behandlingen gis intravenøst hver 3. eller 6. uke i inntil 2 år. Behandlingen tolereres vanligvis svært godt, men immunmedierte bivirkninger som kolitter, pneumonitter og annet kan bli alvorlige og trenge rask behandling, primært høydosert steroider.

Ved ikke-småcellet lungekarsinom, uavhengig av PD-L1-uttrykk skal cellegift i kombinasjon med immunterapi vurderes. Ved ikke-plateepitelkarsinom gis de første fire kurene gis med pemetreksed, karboplatin og pembrolizumab, deretter gis pemetreksed og pembrolizumab kombinert i inntil totalt 2 år. Ofte avsluttes pemetreksed-behandlingen før pembrolizumab, pga økende grad av kjemoterapi-indusert toksisitet. Ved plateepitelkarsinom gis de første fire kurene med paklitaksel, karboplatin og pembrolizumab, deretter gis pembrolizumab alene i inntil totalt 2 år. Behandlingen gis intravenøst oftest hver 3. uke de første kurene, etter hvert kan de gis hver 6. uke. Responsrater og responsvarighet er betydelig høyere med slik kombinasjonsbehandling enn med kjemoterapi alene.

Ved progresjon etter immunterapi gitt alene i førstelinje vurderes kjemoterapi med såkalt platinumdublett,f.eks. karboplatin og enten pemetreksed (ikke-plateepitelkarsinom) eller vinorelbin. Kombinasjonskur gis hver 3. uke, og vinorelbin gis som «påfyll» på dag 8 i hver kursyklus, enten som kapsler eller intravenøst. Generelt er behandlingsvarigheten 3–4 kurer. For utvalgte pasienter kan vedlikeholdsbehandling med pemetreksed hver 3. uke være aktuelt. Et annet alternativ kan være kombinasjonen karboplatin, paklitaksel, bevacizumab og atezolizumab, ved progresjon etter målrettet, TKI-basert, behandling. Her gis fire kurer 4-stoffbehandling, etterfulgt av atezolizumab og bevacizumab hver 3. uke inntil progresjon.

Behandling med docetaksel eller gemcitabin kan være aktuelt hos pasienter som har fått platinum-dublett og eventuelt immunterapi og tyrosinkinasehemmer. Respons-sannsynligheten er lav (ca 10%) og effekten ofte relativt kortvarig.