Egenskaper

Donanemab er et immunoglobulin gamma 1 (IgG1) monoklonalt antistoff med høy affinitet for en modifisert, N-terminal trunkert form av amyloid-beta (N3pE Aβ). Lave nivåer av N3pE Aβ finnes i amyloide plakk i hjernen og påvises ikke i plasma eller cerebrospinalvæske (CSF). Donanemab bindes til N3pE Aβ i plakket og bidrar til fjerning av plakk gjennom mikroglia-mediert fagocytose

Farmakokinetikk

Intravenøs administrasjon med bifasisk eliminasjon. Forholdet mellom konsentrasjon i cerebrospinalvæske og serum er observert til å være omtrent 0,2 %, og forventes å bli brutt ned til små peptider og aminosyrer via katabolske veier på samme måte som endogent IgG. Det forekommer derfor ingen metabolsk hemming eller induksjon av enzymatiske veier. Det forventes ikke at donanemab blir metabolisert via cytokrom P450-systemet med legemiddelmetaboliserende enzymer som er ansvarlige for metabolismen og eliminasjonen av små molekyler, og vil derfor ikke gi noen aktive metabolitter.

Eliminasjon: Halveringstiden er ca 12 dager med linearitet i serumkonsentrasjon i aktuelle doseområde uten påvirkning av alder eller kjønn. Nedsatt nyre- og leverfunksjon påvirket ikke PK, og det er derfor ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Indikasjoner

Donanemab er indisert til behandling av voksne pasienter med en klinisk diagnose av mild kognitiv svikt og mild demens på grunn av Alzheimers sykdom (tidlig symptomatisk Alzheimers sykdom) som er apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) heterozygote eller ikke-bærere, med bekreftet amyloidpatologi (se SPC pkt. 4.4).  

Dosering og administrasjon

Behandling skal initieres av en lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers sykdom (AD) med tilgang til magnetisk resonanstomografi (MR). Donanemab skal administreres under oppsyn av et tverrfaglig team som er opplært i å oppdage, overvåke og håndtere amyloidrelaterte bildeabnormaliteter (ARIA), og med erfaring i å identifisere og håndtere infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR). 

Testing for ApoE ε4-status bør utføres før oppstart.

Bør administreres hver 4. uke. Den anbefalte dosen av donanemab er 350 mg ved den første dosen, 700 mg ved den andre dosen, 1 050 mg ved den tredje dosen, etterfulgt av 1 400 mg hver 4. uke. Behandlingen bør opprettholdes til de amyloide plakk er fjernet (f.eks. ved 6 eller 12 måneder, se SPC pkt. 5.1), som bekreftet ved bruk av en validert metode. Maksimal behandlingsvarighet er 18 måneder, og skal ikke overskrides selv om fjerning av amyloide plakk ikke er bekreftet. 

Det bør vurderes å avbryte behandlingen før den maksimale behandlingstiden på 18 måneder er fullført dersom pasienten utvikler moderat AD.

Dersom en infusjon blir utelatt skal administreringen gjenopptas hver 4. uke så snart som mulig og med samme dose.

Monitorering, doseringsavbrudd og seponering av behandling for amyloid-relaterte bildeabnormaliteter (ARIA), se SPC pkt 4.2.

Administrasjon

Den fortynnede oppløsningen skal administreres intravenøst over en periode på minst 30 minutter, hvoretter pasienten skal observeres i minst 30 minutter. For instruksjoner om fortynning før administrering, se SPC pkt. 6.6. 

Overdosering

Se G12. Begrenset erfaring. 2 av 4 som mottok enkeltdose på 40 mg/kg fikk ARIA-E. Ved overdosering anbefales observasjon og symptomatisk behandling. Se SPC pkt 4.9.

Bivirkninger

De hyppigst rapporterte bivirkningene var ARIA-E (ARIA-ødem) 20,6 %, ARIA-H (ARIA-blødning) 27,6 % og hodepine 14,6 %. 

De viktigste alvorlige bivirkningene var: alvorlig ARIA-E 1,3 %, alvorlig ARIA-H 0,3 % og alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkludert infusjonsrelaterte reaksjoner (0,4 %). Anafylaktisk reaksjon er rapportert som mindre vanlig (0,4 %) (se SPC pkt. 4.4).  

Interaksjoner

Interaksjonsstudier er ikke utført. Ingen farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner forventes. 

ARIA-H og intracerebrale blødninger større enn 1 cm i diameter er observert hos pasienter som får donanemab. Det bør derfor utvises forsiktighet hvis administrering av antitrombotiske legemidler vurderes, da det kan være en økt risiko for intracerebrale blødninger ved bruk av donanemab (se pkt. SPC 4.3 og 4.4). 

Graviditet, amming

Graviditet: Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av donanemab hos gravide kvinner. En samlet vurdering av tilgjengelig data indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se SPC pkt. 5.3). Som en forsiktighetsregel er det å foretrekke å unngå bruk av donanemab under graviditet.

Amming: Det er ukjent om donanemab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Human immunglobulin G (IgG) er kjent for å skilles ut i morsmelk i løpet av de første dagene etter fødsel, men konsentrasjonen avtar raskt etter dette. Risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes i denne korte perioden. Etter dette kan bruk av donanemab vurderes under amming kun dersom det er klinisk nødvendig.  

Fertilitet: Ikke undersøkt.

Forsiktighetsregler

Behandlingen inngår i et kontrollert tilgangsprogram og krever sentral registrering. Pasientkort og grundig pasientinformasjon er påkrevd.

ARIA: Alvorlige tilfeller av ARIA er observert, enkelte med fatalt utfall. Se SPC pkt 4.4. Merk at ARIA-H oppstår vanligvis i forbindelse med en ARIA-E hendelse. De fleste ARIA-hendelser ble først observert innen 24 uker etter oppstart av behandling. De fleste alvorlige tilfellene skjedde innen 12 uker etter oppstart av behandlingen. MR bør være tilgjengelig under hele behandlingsperioden med donanemab. Pasienter som er kvalifisert for amyloidbehandling har også risiko for spontan ARIA, gitt eksisterende risikofaktorer. ARIA skal anses som en mulig etiologi til nevrologiske symptomer.

Økt risiko for intracerebral blødning ved samtidig bruk av antikoagulantia eller trombolytiske midler. Platehemmere som acetylsalisylsyre er brukt i kliniske studier, uten at økt risiko for blødning ble observert. 

Kontraindikasjoner

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC pkt. 6.1.

• MR-funn ved baseline, som tidligere intracerebral blødning, flere enn 4 mikroblødninger, overfladisk siderose eller vasogent ødem (ARIA-E), eller andre funn, som gir mistanke om cerebral amyloid angiopati (CAA) (se SPC pkt. 4.4). 

• Pasienter med blødningsforstyrrelser som ikke er under tilstrekkelig kontroll.

• Oppstart av behandling hos pasienter med pågående antikoagulasjonsbehandling (se SPC pkt. 4.4). 

• Alvorlig hvit substans-sykdom (se SPC pkt. 4.4). 

• Pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon.

• Tilstander som ikke tillater MR-vurdering, inkludert klaustrofobi eller tilstedeværelse av metallimplantater (ferromagnetiske) / pacemaker. 

Kontroll og oppfølging

• Før behandlingsstart: PET (ev. spinalpunksjon) for påvisning av amyloide plakk cerebralt, ApoE ε4 status (heterozygot eller negativ) og baseline MR.

• Under pågående behandling: MR cerebri før 2., 3., 4. og 7. infusjon og ev. før 12. infusjon hos pasienter med ARIA risikofaktorer. Ytterligere skanninger kan være nødvendig dersom symptomer som kan tyde på ARIA (f.eks. hodepine, forvirring, synsforstyrrelser, svimmelhet). Informere pårørende om ARIA-symptomer og at de da straks tar kontakt med lege/behandlingssted. Infusjonsrelaterte reaksjoner.

• Behandlingsjustering og seponering: Ved ARIA-funn, effektvurdering, oppfølging behandlende instans minst hver 3. måned.

Informasjon til pasienten

Risiko for ARIA og infusjonsreaksjoner. Pasientkort med viktig sikkerhetsinformasjon skal utdeles, inkludert symptomer som bør utløse kontakt med helsepersonell (f.eks. hodepine, forvirring, synsforstyrrelser eller nevrologiske symptomer). Det skal gis informasjon om behov for MR-undersøkelser før og under behandling, og registrering i kontrollert tilgangsprogram.

Donanemab har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner dersom det oppstår nevrologiske symptomer, for eksempel synsforstyrrelser, endret bevissthet og anfall (se SPC pkt. 4.4). 

Metodevurdering

ID2024_045 Donanemab (Kinsula^®)

Kilder

SPC