Utskrift 

Generelle kapitler

G4  Legemiddeldosering ved mage-tarmsykdom, leversykdom, hjertesykdom og nevrologisk sykdom

Revidert desember 2009

Øyvind Melien, Odd Helge Gilja, Dan Atar og Erik Taubøll

Sykdom og svikt i enkelte organers funksjon kan påvirke både farmakodynamikk og farmakokinetikk. Sykdomstype og grad av funksjonsforandring avgjør valg av legemiddel, dosestørrelse og doseringsintervall. Behandlingsbehov må dertil veies ekstra nøye mot risiko ved legemiddelbruk. Ved kombinert eller ustabil organsvikt er dette særlig vanskelig. NB! Organsvikt oppstår ofte gradvis hos pasienter som kan ha stått på vedlikeholdsbehandling i årevis (f.eks. redusert nyrefunksjon med økende alder).

Sykdommer i mage-tarm-kanalen

Ved sykdom i spiserøret (f.eks. strikturer, divertikler og hernier) eller ved tørre slimhinner kan tabletter og kapsler sette seg fast og gi økt risiko for lokal etsing og sårdannelser. Dette kan motvirkes ved at tabletter og kapsler tas sammen med rikelig drikke, ev. yoghurt eller grøt. Raskest og sikrest passasje ned i magesekken oppnås med overkroppen i vertikal stilling og slimhinnene fuktet med litt væske før tablettene svelges. Om mulig bør flytende preparater brukes. Dette gjelder særlig ved sengeleie og immobilisasjon, spesielt hos eldre.

Stenoserende prosesser i pylorus, alvorlig gastroparese, atoniske tilstander og kvalme kan forsinke ventrikkeltømmingen og dermed medikamentabsorpsjonen. Det samme gjelder under migreneanfall og ved fødsel, ved behandling med legemidler som har antikolinerg effekt (f.eks. trisykliske antidepressiva og antipsykotika) og særlig hos pasienter som får opioidanalgetika, f.eks. postoperativt og i terminalfasen av cancer. Effekten av de(t) inntatte legemiddel vil derved forsinkes, noe som bl.a. er av betydning ved akutte smertetilstander.

En rekke kroniske sykdommer i tynntarmen, f.eks. cøliaki og Crohns sykdom, kan gi redusert medikamentopptak. I prinsippet kan alle sykdommer som medfører diaré og/eller malabsorpsjon føre til minsket medikamentabsorpsjon. Alle tilstander som gir ødem i tarmveggen, f.eks. hjerte- eller nyresvikt, kan også gjøre medikamentabsorpsjonen mindre effektiv. Målbare endringer av klinisk betydning synes hyppigere enn tidligere antatt. Ved akutte tilstander bør viktige medikamenter derfor gis parenteralt.

Pasienter som har gjennomgått omfattende kirurgiske inngrep, kan få endret, ofte redusert absorpsjonsevne, f.eks. etter ventrikkel-/tarmreseksjon eller bypass av deler av tynntarmen (adipositaskirurgi). Økt biologisk tilgjengelighet og økt effekt av midler med uttalt førstepassasjemetabolisme kan bli resultatet etter porto-caval shuntoperasjon.

Leversykdommer

Leveren er et komplekst organ med et bredt spekter av funksjoner som via ulike mekanismer spiller en viktig roller for metabolisme og effekt av legemidler. Sykdomstilstander i leveren vil derfor potensielt kunne innvirke på legemidlers terapeutiske virkning på en rekke forskjellige måter. Det er imidlertid viktig å understreke at sykdom i leveren ikke nødvendigvis betyr svekket leverfunksjon og derved påvirkning av legemiddelomsetning og effekt, idet leveren har en betydelig reservekapasitet. En særlig utfordring i denne forbindelse er begrensningene i tilgjengelige muligheter for å kunne fastslå og følge grad av nedsatt leverfunksjon ved sykdom.

Leversykdommer kan i tidlig fase føre til skade på leveren (kolestase eller direkte hepatocellulær skade). Begge disse prosessene kan lede videre til fibrose og cirrhose.

Kolestasen innebærer blokade i gallegangene, som bl.a. vil motvirke utskillelse av legemidler som skilles ut via gallen (f.eks. ceftriaxon, rifampicin eller fusidinsyre). Videre vil kolestasen gi opphopning av gallesalter med de potensielt toksiske effekter dette kan medføre på leverparenkymet.

Direkte hepatocellulær skade kan forårsakes bl.a. av toksiske substanser og virus. Slik skade kan gi fettinfiltrasjon, betennelse (hepatitt) eller celledød. Ved mild grad av påvirkning vil skadene kunne tilheles og leveren normaliseres. Vedvarende skade med celledød i leverparenkymet (hepatocyttene) kan resultere i fibrose og cirrhose. Over 600 legemidler er funnet å kunne ha hepatotoksiske effekter. For eksempel er paracetamol fortsatt den viktigste årsaken til akutt leversvikt i industrialiserte land, mens akutte virale årsaker dominerer i øvrige områder.

Leversykdommer kan influere på legemiddelrespons ved bl.a. følgende underliggende mekanismer:

• Nedsatt legemiddelmetabolisme. Omdannelsen av legemidler i lever kan svekkes ved leversykdom gjennom redusert ekspresjon og aktivitet i metaboliserende CYP-enzymer, særlig subtypene CYP1A, CYP2C19 og CYP3A. Reduksjon i CYP-ekspresjon og aktivitet ned til det halve er registrert ved levercirrhose, men påvirkningen kan være variabel på ulike CYP-enzymer. Resultatet kan bli økt biotilgjengelighet av uomdannet legemiddel med økt toksisitetsfare.
• Redusert proteinsyntese kan gi hypoalbuminemi ved alvorlig leversykdom. Dette vil kunne resultere i redusert proteinbinding av høygradig proteinbundne legemidler, slik som fenytoin og prednisolon, med bivirkninger som utfall.
• Redusert syntese av koagulasjonsfaktorer hos pasienter med akutt leversvikt og cirrhose som øker sensitiviteten for perorale antikoagulantia (e.g. warfarin).

I tillegg vil leversykdom kunne medføre væskeretensjon med ascites og ødemer, og det må i slike tilfeller unngås å benytte medikamenter som kan forsterke denne tendensen, slik som NSAID.

Risikoen for hepatisk encefalopati ved alvorlig leversykdom fordrer oppmerksomhet mot å unngå bruk av legemidler som kan utløse denne tilstanden. Dette inkluderer hypnotika/sedativa, opioider og andre psykofarmaka som kan forsterke symptomene både ved latent og manifest leverencefalopati. Ved bruk av furosemid og liknende diuretika kan leverkoma utløses (kan forverre encefalopati ved å forandre elektrolyttkonsentrasjon og syre-base-status). Rapporter tyder også på at propranolol kan øke risikoen for encefalopati.

Leversykdom kan også influere på virkningen av legemidler gjennom endringer i leversirkulasjonen. For eksempel kan det hos pasienter med cirrhose være en stor andel av portablodet som går utenom leverparenkymet (portal bypass), og en reduksjon i leverens metablisering av legemidler kan bidra til en markant økning av deres biotilgjengelighet. Denne effekten gjør seg særlig gjeldende for de såkalte høy-clearance-legemidler som normalt undergår en omfattende førstepassasjemetabolisme i leveren.

Redusert levergjennomblødning kan også fremkalles av generell sirkulasjonssvikt (alvorlig hjertesvikt, sepsis, sjokk) som kan medføre forsterket terapirespons eller bivirkninger ved normal dosering av legemidler.

Generelle råd:

1. Overvåking og dosetilpasning. Vanlige leverenzymprøver gir bare begrenset veiledning for legemiddelvalg og dosering. Ikke noe kvantitativt mål på leverfunksjon kan benyttes til å forutsi innflytelsen av leversykdom på effekten av et legemiddel. Ved legemiddelbehandling hos pasienter med svekket leverfunksjon kreves derfor nøye oppfølging med vurdering av klinisk effekt kombinert med hyppige plasmakonsentrasjonsmålinger av legemiddel for å kunne foreta de nødvendige dosejusteringer. Fordi leveraffeksjon ofte gir nedsatt bindingskapasitet for legemidler i plasma, kan imidlertid bedømmelse av plasmakonsentrasjonsmålinger være vanskelig (se G16 Legemiddelanalyser og rusmiddelanalyser  G16 Legemiddelanalyser og rusmiddelanalyser). Midler med liten terapeutisk bredde og stor risiko ved overdosering (perorale antidiabetika, ergotamin) krever spesielt omhyggelig oppfølging og kontroll.
   Vurdering av dosereduksjon. Selv om det er store interindividuelle forskjeller, medfører leveraffeksjon både risiko for økt biologisk tilgjengelighet av uforandret legemiddel og langsommere eliminasjon av modersubstans eller aktive metabolitter. Ved alvorlig kronisk leversykdom må det ofte, men ikke alltid, brukes lavere doser (se  Tabell 1 Dosering ved leversykdom eller nedsatt leverfunksjon). Dette kan bli aktuelt for en kortere periode ved akutt hepatitt, f.eks. for antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin).
   Dosereduksjon ved nedsatt leverfunksjon og samtidig legemiddelinteraksjon. I vurderingen av behov for dosereduksjon vil det kunne være nødvendig og mulig å ta hensyn til betydningen også av annen samtidig legemiddelbehandling. Tabell 2   illustrerer dette med eksemplet fesoterodinbehandling ved inkontinensproblemer. Fesoterodins aktive metabolitt omdannes videre bl.a. via CYP-enzymet CYP3A4 i lever. Dersom dette enzymet hemmes av andre medikamenter pasienten benytter, vil nivået av aktiv metabolitt kunne øke med forsterket bivirkningsrisiko som følge. Det fremgår av Tabell 2 at jo kraftigere inhibitorer av CYP3A4 pasienten for øvrig behandles med, jo større er betenkeligheten med bruk av fesoterodin. Eksemplet viser hvordan kunnskap om farmakogenetiske data, legemidlers interaksjonspotensial og organfunksjonsnivå kan integreres for optimalisering av dosering (se Summary of Product Characteristics (SPC) for fesoterodin).
2. Vurdering av risiko for hepatotoksistet. Risikoen for at legemidler utløser eller forverrer leverskade må nøye vurderes. Midler med stort potensial for levertoksisitet (enkelte anestetika, cytostatika, paracetamol) bør unngås.
3. Økt blødningsrisiko. Legemidler som medfører økt blødningsrisiko (f.eks. acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, antikoagulantia, plasminogenaktivatorer og platehemmere) bør gis med stor varsomhet eller unngås ved leversvikt (se  Tabell 1 Dosering ved leversykdom eller nedsatt leverfunksjon).

De fleste legemidler som elimineres uforandret via nyrene, kan gis i vanlige doser dersom stoffene ikke har metabolske eller andre bivirkninger som f.eks. kan forverre encefalopati eller utløse leverkoma (se ovenfor om diuretika; disse kan forverre encefalopati ved å forandre elektrolyttkonsentrasjon og syre-base-status).

Mange legemidler kan gi lett patologiske leverenzymnivåer hos ellers leverfriske (f.eks. antiepileptika, fentiaziner, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, trimetoprim-sulfametoksazol, tuberkulostatika), uten at dette nødvendigvis medfører risiko. Ved legemiddelindusert økning til mer enn to–tre ganger øvre referansegrense for ALAT og bilirubin bør pasienten følges meget nøye.

Hjertesykdommer

Behov for tilpasning av legemiddeldosering ved hjertesykdommer er hovedsakelig knyttet til hjertesviktsyndromet.

Ved hjertesvikt skjer betydelige patofysiologiske forandringer i sirkulasjon og organfunksjon i hud, nyrer, lever og tarm med konsekvenser for farmakokinetikk og vevsfølsomhet for medikamenter, og derved dosebehov.

Farmakokinetiske forandringer

Farmakodynamiske forandringer (endret vevsfølsomhet)

Myokards irritabilitet er økt etter myokardinfarkt. Dette forsterker den proarytmiske effekt av teofyllin, levodopa, adrenerge beta₂-agonister og trisykliske antidepressiva.

Myokards kontraktilitet, en viktig parameter innen hjertesvikt, kan reduseres av disopyramid, adrenerge betablokkere og de fleste kalsiumantagonister (unntatt de mest karselektive).

Presipitasjon eller forverring av sviktsymptomer kan skje ved bruk av

• NSAID (redusert natrium- og væskeutskillelse, redusert diuretikaeffekt)
• Natriumholdige antacida
• Antidepressiva
• Antipsykotika

En spesiell plass innen emnet «legemiddeldosering ved hjertesvikt» inntar de legemidler som samlet representerer den moderne, komplekse, hjertesviktrettede terapi. Denne terapi utmerker seg ved overordnet prinsipp basert på «opptitrering». Tabell 3   viser noen typiske legemidler brukt ved hjertesviktbehandling med henholdsvis startdoser og måldosering. Det vil typisk ligge et tidsrom på en til flere måneder fra initiering av denne type terapi til oppnåelse av måldose.

Nevrologisk sykdom

Myastenia gravis er en autoimmun sykdom som fører til nedbrytning av postsynaptiske acetylkolinreseptorer i den nevromukulære spalte. Et stort antall legemidler som benyttes ved ulike sykdommer i andre organer, vil kunne forverre myastene symptomer (se Tabell 4  ). Dette gjelder først og fremst en rekke antibiotika som aminoglykosider, kinoloner, tetracykliner, polymyksin B og colistin, men forsiktighet skal også utvises ved bruk av ampicillin og erytromycin. Av hjerte- og karmidler skal man være forsiktig med bl.a. betablokkere og kalsiumantagonister. Samtidig vil en del vanlig brukte antikonvulsiva og sedativa som fenytoin, klorpromazin, litium og haloperidol kunne forverre tilstanden. Interferon alfa og -beta samt penicillamin er kontraindisert. Ved behov for operative inngrep påhviler det behandleren et særlig ansvar for overvåkning av denne pasientgruppen, som vil reagere meget kraftig på ulike nevromuskulære blokkere, med livstruende komplikasjoner til følge om dette ikke ikke følges nøye opp over tid. Tilstanden myastenia gravis forekommer imidlertid i varierende grad og aktivitetsnivå hos den enkelte pasient. Mange vil derfor likevel kunne tåle flere av de nevnte legemidler/legemiddelgrupper om disse introduseres i lav dose med langsom opptrappingshastighet og med hyppige kliniske kontroller i samarbeid med nevrolog. Samtidig er kunnskapen om de enkelte legemidlers effekt ved myastenia gravis beskjeden. Forsiktighet må derfor utvises ved all samtidig medikamentell behandling av denne pasientgruppen, også når det gjelder legemidler som ikke er oppført i Tabell 3.

Epilepsi. Legemidler som påvirker hjernens eksitabilitet vil kunne forverre en epilepsi, ev. føre til gjennombruddsanfall. Ved bruk av antidepressiva bør de trisykliske om mulig unngås og heller erstattes med SSRI. Antipsykotika, både høy- og lavdose nevroleptika, kan påvirke anfallsterskelen. Likevel er det i praksis sjelden at problemer oppstår, og nytten ved disse typer antidepressiva og antipsykotika må veies opp mot den begrensede faren for anfallsgjennombrudd. Forsiktig opptrapping og ev. noe økning i dosering av antiepileptika for å oppnå en høyere serumkonsentrasjon, kan muligens hindre unødige anfall dersom alternative legemidler ikke kan velges. Av andre legemidler vil østrogener gitt i forbindelse med plager i overgangsalderen, for enkelte kunne gi en lett økt anfallstendens.

Ved Parkinsons sykdom er tradisjonelle nevroleptika med dopaminantagonistisk effekt kontraindisert. Legemidler med større effekt på serotonerge enn dopaminerge reseptorer foretrekkes derfor ved behandling av psykotiske symptomer ved Parkinsons sykdom. Klozapin er best dokumentert, men kvetiapin brukes av mange som førstevalg ved psykotiske symptomer på grunn av mindre bivirkninger, mens SSRI og SNRI kan benyttes ved depresjoner.

Ved Alzheimers demens skal man være forsiktig ved samtidig bruk av alle legemidler med antikolinerg effekt, da det kan forverre de kognitive utfallene.

Ved cerebrovaskulære lidelser, spesielt i forbindelse med TIA, skal man være særlig aktsom ved blodtrykksbehandling, da denne gruppen pasienter trenger et tilstrekkelig cerebralt perfusjonstrykk for å unngå utvikling av fulminant slag. Hva som skal være behandlingsmål for blodtrykksbehandling for den enkelte pasient, må vurderes individuelt.

En hel rekke mer eller mindre sjeldne syndromer med basis i spesielt metabolske tilstander inkludert mitokondriopatier, kanalopatier og multiorgantilstander som også affiserer nervesystemet, vil stille spesielle krav til behandling av andre, ikke-relaterte lidelser. Hvilke legemidler man skal være særlig forsiktig med, vil avhenge av syndrom og må diskuteres i hvert enkelt tilfelle.

Hyper- og hypotyreose

Absorpsjon, metabolisme og eliminasjon av legemidler kan påvirkes ved sykdom i thyreoidea, og det foreligger observasjoner for en rekke substanser.Ved hypertyreose er absorpsjonen av paracetamol, propranolol og oksazepam økt pga. økt gastrointestinal motilitet. Hypotyreose vil motsatt kunne nedsette absorpsjonen. Hypertyreose kan øke leverens metabolismehastighet for legemidler, omvendt ved hypotyreose. Digitalisbehovet er økt ved hypertyreose, redusert ved hypotyreose. Hypertyreose kan ha en variabel effekt på nyrefunksjonen, og renal eliminasjonshastighet for digoksin er muligens noe økt. Hypotyreose er forbundet med økt sensitivitet for en rekke legemidler, bl.a. for petidin, uten at årsakene til dette er klarlagt. Ved hypertyreose er det økt sensitivitet for warfarin.

En stabilisert pasient kan komme ut av kontroll ved normalisering av patologiske thyreoideafunksjoner både ved medikamentell, radiologisk og kirurgisk intervensjon. Korreksjon av hypo- eller hyperfunksjon i thyreoidea kan derfor medføre endring av likevektskonsentrasjonen av legemidler.

Affeksjon av hudfunksjonen

Et stort antall legemidler for lokal eller systemisk bruk kan absorberes via intakt hud, men ikke alle legemidler har denne evnen. Absorpsjon av de legemidler som kan passere gjennom huden, avhenger av deres lipidløselighet (da epidermis virker som en lipidbarriere), samt av egenskapene i hudområdet der applikasjonen gjøres. Forhold som kan forsterke absorpsjonen, er hudatrofi eller skader (e.g. brannskadet hud). F.eks. kan utstrakt bruk av desinfeksjonsmidler og glukokortikoidsalver på slike hudpartier gi betydelig systemisk absorpsjon, delvis med fare for skadevirkninger. Også inflammasjon og andre tilstander som kan øke kutan blodgjennomstrømning, kan øke absorpsjonen av legemidler.

Omvendt kan også legemidler, f.eks. antibakterielle midler gitt systemisk for infeksjonsprofylakse ved utbredte brannskader, tapes via væskende sårflater.

Multiorgansvikt

Ved multiorgansvikt (svære skader, sepsis, sjokk) kan både absorpsjonen fra mage-tarm-kanalen og injeksjonssted, fordeling av legemidler og eliminasjon i lever og nyrer være sterkt kompromittert. Normal startdosering og redusert vedlikeholdsdosering (i takt med lever- og nyrefunksjon) er de viktigste doseringsprinsipper. Her er det særdeles viktig å styre dosering etter målte konsentrasjoner og vurdering av effekt.